De zege is historisch vanwege het feit dat Mathieu van der Poel de eerste Nederlandse renner is die de Strade Bianche wint. Dat is echter minder historisch dan dat het in eerste instantie lijkt. De Strade Bianche bestaat pas sinds 2007 en was in zijn eerste jaren nog een kleine koers die zijn plek op de wielerkalender nog moest vinden. In de eerste jaren was het een gewone Italiaanse koer. Pas de laatste jaren wint de koers aan populariteit (terecht) en wordt het deelnemersveld met de jaren sterker en sterker. De manier waarop Van der Poel de Strade Bianche won kun je rustig heroïsch noemen! Eén die met groot gedrukte letters in de geschiedenisboeken opgeschreven kan worden en daardoor toch ook historisch is, 6 maart 2021, de dag dat Mathieu van der Poel de Via Santa Caterina degradeerde tot een stukje vals plat.
Aangezien op dit moment Siena een zogenoemde rode zone is vanwege het grote aantal COVID-19 gevallen, stond er weinig publiek langs de route. Hier en daar was er wel wat publiek te vinden als de route direct langs de huizen en tuinen van de Toscanen lag. De koers werd er echter niet minder interessant door. Na zo'n 30 kom vormden Philipp Walsleben (Alpecin-Fenix), Kévin Ledanois (Arkéa-Samsic) en Simone Bevilacqua (Vini Zabù) de eerste kopgroep waarbij Simone Petilli (Intermarché-Wanty-Gobert), Samuele Zoccarato (Bardiani-CSF), Tosh van der Sande (Lotto Soudal), Samuele Rivi (Eolo-Kometa) en Filippo Tagliani (Androni-Sidermec) zich al snel aansloten.
Pas met nog zo'n 80 km te gaan kwam het peloton in beweging en werden de plukjes koplopers al snel ingehaald. Op de Monte Sante Marie ging het pas echt los. Een groep van 16 renners, waaronder Greg Van Avermaet (AG2R Citroën) en Quinn Simmons (Trek-Segafedo) gingen er vandoor. Dit was voor Jumbo-Visma het teken om de koers in handen te nemen en Wout van Aert naar voren te brengen. Na het beulswerk van Van Aert op de wat vlakkere stukken en van Julian Alaphilippe (Deceuninck-QuickStep) op de klimmetjes ontstond er uit eindelijk een ijzer sterke kopgroep met Wout van Aert , Julian Alaphilippe, Mathieu van der Poel, Egan Bernal (Ineos Grenadiers), Tom Pidcock (Ineos Grenadiers), Quinn Simmons (Trek-Segafredo), Michael Gogl (Team Qhubeka-Assos) en Tadej Pogacar (UAE Team Emirates). Een kopgroep om je vingers bij af te likken.
Ondanks dat Quinn Simmons na afloop aangaf enorm genoten te hebben van de koers was hij wel de pechvogel van de dag. Nadat hij een lekke band kreeg werd hij na enige discussie geholpen door de neutrale service wagen van Shimano. Het duurde vervolgens een eeuwigheid voor dat hij weer op de fiets zat. De kopgroep was al lang vertrokken en ook de achtervolgende kopgroep, die op dat moment slechts 15 seconden achter de kopgroep reed, waren in geen velden of wegen meer te bekennen. Na een indrukwekkende snelle inhaalslag sloot Simmons weer aan bij Petr Vakoc (Alpecin-Fenix), Gianni Veermersch (Alpecin-Fenix), Pello Bilbao (Bahrain Victorious), Simon Carr (EF Education-Nippo), Tim Wellens (Lotto Soudal), Fuglsang (Astana-Premier Tech), Rob Power (Team Qhubeka-Assos) en Simon Clarke (Team Qhubeka-Assos) , de achtervolgende groep. Quinn Simmons lag echter niet veel later in een greppel nadat hij in een snelle bocht over het achterwiel van een van zijn mede achtervolgers was gereden. Soms zit het gewoon niet mee.
Op het laatste stuk sterrati viel Van de Poel aan op het steilste gedeelte. Alleen Julian Alaphilippe en Egan Bernal konden volgen, zij het met moeite. Met zijn drieën reden ze vervolgens steeds verder weg van de andere renners uit de voormalige kopgroep. Bij het opdraaien van de Via Santa Caterina bleek er echter geen maat op Van der Poel te staan. Met een verbluffende demarrage liet hij ogenschijnlijk eenvoudig Alaphilippe en Bernal achter zich om solo het Piazza del Campo op te rijden.